美国伟哥到底咋样?美国伟哥的生产过程

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美国伟哥到底咋样?1986年,辉瑞在英国三明治的分公司意在发现一个治疗高血压的小分子化学药物。当时研究心房钠尿肽的功能正热。ANP能促使肾释放钠离子,增加尿液的流量和流速,是一种天然的利尿剂。

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ANP也能让血管的平滑肌细胞放松,从而增加血液的流速和流量,降低血压,所以一个能增加ANP活性的药物很可能是一种很好的治疗高血压的方法。

与其注射ANP分子或它的模拟物,科学家西蒙·克朋贝尔和戴夫·罗伯特提议可以用一个小分子药物来调控ANP与它的受体结合产生的二级信号来增加ANP的活性。

ANP与受体的结合能激活鸟苷酸环化酶(cGMPase) ,cGMPase催化鸟苷三磷酸(GTP) 转化成环鸟苷酸(cGMP) 。升高的cGMP的水平能将钙离子冲出细胞或阻止它进入细胞从而减少细胞内自由的钙离子的数目。钙离子减少带来的生理结果则依细胞的位置和功能而不同。在引起血液凝结的血小板中,结果是血小板失活。在肾中,结果是平滑肌细胞放松,释放钠离子。

在血管中,血管肌放松,允许血管填充更多的血液,降低总体的血压。cGMP水平的平衡还由另一类酶—磷酸二酯酶(PDEs)—调控。在细胞中,PDEs催化cGMP转化成GMP,GMP再由另外的酶催化转化成GTP。所以这样形成一个循环:从GTP到cGMP,然后到GMP,然后再回到GTP。化学家尼克·特莱特受命寻找一种抑制PDE活性的分子,阻止ANP激活后产生的cGMP分解从而提高它在细胞中的浓度,这样肾脏和血管平滑肌细胞放松,血压会降低,而这小分子化合物即会是一个很好的治疗高血压的药物。

美国伟哥到底咋样?特莱特领导的研究小组必须得找到一个定靶于肾脏中PDE的化合物。刚开始这个小组缺乏一个好的生物分析方法。一年后,生物学家弗兰克·贝斯莱姆从老鼠肾脏和兔子血小板中分离出了PDEs,并建立了一个可靠的酶抑制的分析方法。1988年,化学开始在这个研究项目中唱主角。特莱特等人合成发现了活性很强的PDE5抑制剂。这时,随着生物学家们对PDE的各种亚型的了解越来越多,他们认识到PDE5并不存在于肾脏中而是主要存在于血管的肌肉细胞中,所以PDE5抑制剂可能会是一种血管舒张剂,而且,PDE5又存在于血小板中,所以这个抑制剂很可能也可以阻止血液凝块的形成,这样它也可能是一个抗血栓剂。假如它能增加流向心脏肌肉的血液流量,这样它可用来治疗心绞痛。各种类似的生物证据也支持将研究重心转向心绞痛,他们不再认为一个PDE5的抑制剂是提高ANP活性的抗高血压剂。

同时用来自兔子血小板的PDE3和PDE5的酶抑制分析测试,以及来自老鼠肾脏的PDE1的酶抑制分析测试,研究小组发现了一个化学分子只抑制PDE5,而不抑制PDE1和PDE3。1989年他们得到了一个代号为UK-92,480的小分子化合物。在他们所合成的化合物中这个分子的选择性不是最好的,但它各方面的综合性质最好。

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美国伟哥到底咋样?于是研究进到临床实验阶段。实验开始后,看起来这个化合物整个是一个错误。第一期临床实验,在健康的志愿者上测试这个化合物是否安全,它的表现很好;但是药物动力学方面的测试,关于血压,心率,前臂血流量,静脉应变性和心输出量变化的数据很让人沮丧。竟然意外地发现:原本应归于淘汰之列的这种代谢产物UK-92,480,却有不少试药病人竟将药丸偷偷摸摸地隐藏起来。以后经过研究后才弄明白:原来,许多病人因为服用了此种药丸而使阴茎频繁勃起,如获至宝。

美国伟哥到底咋样?当时还不清楚这效果有多重要。但是科学家们想弄清楚为什么UK-92,480会有“举”的作用。当时,NO作为信号分子的角色引起人们很多的研究兴趣。NO是一个不稳定的气态自由基,能作为细胞间的信息使者,有广泛的生理作用,包括血管舒张,抗血小板活性,调节神经传导和对疾病的免疫抵抗。辉瑞得知NO在阴茎勃起中也是一个至关重要的角色。NO和ANP一样,通过cGMP激活二级信号。所以对不举的男士而言,勃起功能障碍可能是因为性刺激在阴茎神经中释放的NO不够,所以cGMP的水平不足以使阴茎血管肌肉放松,而这些肌肉控制用来给阴茎勃起小室充血的血管的收缩。当这些肌肉放松后,血管充分舒张,血液填充到那些勃起小室中,引起阴茎勃起。如果这种推理是正确的话,那么抑制PDE5 将cGMP转化成GMP,UK-92,480就能使阴茎中的GMP水平增长直到血管肌肉放松,血流量增大,促成阴茎勃起。

市场调查,美国伟哥到底咋样?

从1992年到1994年,辉瑞都在评估对治疗不举的药物的需求及药物将来的销售市场。根据调查,超过40岁的男人,每20人中有1个人有不举的苦恼。这个估计其实还很保守,也许因为治疗方案还太少,许多有不举障碍的男人仍然不愿意告诉大夫他们的问题。所以估计实际数目比调查所得数目高;仅仅在美国,估计有3千万的受影响的男性患者。新的治疗不举的临床实验开始后,出来的结果马上让人精神一振。在1994年5月的先期研究中,12个不举的患者中有10个在仅服药一次后就反应出改善的勃起功能,而12个服用安慰剂的人中只有2人反应有此效果。这个药物的效果远比注射的效果好得多,没有一个医生想象到一个药片可以这么有效。当病人蜂拥而来加入临床实验,对药物将来可能的市场太小的恐惧也平息下来了。UK-92,480,伟哥,已经开始看起来好象是个赢家。

NO只在性刺激后出现。这对病人而言是一个好消息:当他们不想要勃起时他们当然宁可没有勃起。但这对临床实验而言设立了一个挑战:你怎么测试一个需要性刺激来保证疗效的药物?1994年设计了第一系列临床实验的奥斯特罗让测试在家庭背景中进行,让患者用写日记的方式记录勃起的效果,以及药物对性欲望,性高潮和伴侣的满意程度等的影响。在某些情况下,他让伴侣也记下相似的日记来作为备用结果。“幸运的是,管理方面的权威们也开始用这些意见调查表作为疗效的主要指标。”

美国伟哥到底咋样?从1994年9月到1995年2月进行的第一系列的主要临床实验是双盲实验,有英国,法国,挪威和瑞典的共300个病人参与。回返的结果好得几乎令人难以相信。在50毫克剂量下,使用伟哥的88%的病人报告了提高的勃起功能,使用了安慰剂的病人只有39%的报告有此效果。使用伟哥(万艾可)的病人的勃起功能提高了,他们也更容易有高潮。他们一致报告他们的性生活的综合水平得到了提高。甚至性欲望也提高了,到达了和那些作为参照组的参与者们同样的水平。

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美国伟哥到底咋样?在随后的标记公开的225名患者参与的研究中,87%的病人认为他们的勃起功能提高了,90%的病人希望继续治疗研究。在临床实验结束后,按照管理法规,要求将在临床实验中分发的所有的的药片记录下来,包括未用完的药片,所以要求病人将未用的药片上交。辉瑞的人却听病人说,“哦,我把它们冲到马桶里了。” 这绝对是一个收不回的药。

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